Embryo-Implantation III: Rezeptivität des Endometriums
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Überblick
Schlaglichter:
- Die Einnistung des Embryos im Uterus ist ein biologisches Phänomen von großer Faszination: Sie ist nicht nur von ausschlaggebender Bedeutung für die Etablierung der Schwangerschaft sondern auch ein Modellfall für die Interaktion von invasiven Zellen (hier: des Trophoblasten der Blastozyste) mit ihrem Wirtsgewebe (hier: dem Endometrium des Uterus), und es ergibt sich die Frage, ob dies Parallelen zur Tumorzellinvasion aufweisen könnte.
- Die Embryo-Implantation kann nur in Gang kommen, wenn simultan der Trophoblast der Blastozyste und das Partnergewebe, das Endometrium, einen besonderen zellbiologischen Zustand erreicht haben: Invasivität im Fall des Trophoblasten, Rezeptivität im Fall des Endometriums.
- Serin-Proteinasen, die wir im Themenbereich (4) bearbeitet haben, sind von zentraler Bedeutung für die Auflösung der Blastozystenhüllen, nicht aber für die nachfolgenden Phasen der Implantation, d.h. die Anheftung des Trophoblasten und die Penetration durch das Uterusepithel. Dies haben unsere Proteinase-Inhibitionsexperimente in vivo gezeigt. Für das Verständnis der Interaktion des Trophoblasten mit dem Uterusepithel müssen zellbiologische Erklärungen herangezogen werden.
- Die Zellbiologie der Rezeptivität des Endometriums (wie auch die der Invasivität des Trophoblasten) ist weitgehend unverstanden geblieben. Um hier voranzukommen war es hilfreich zunächst zu erkennen, dass wir es mit einem zellbiologischen Paradox zu tun haben: Trophoblast und Uterusepithel etablieren bei der Implantation ihren ersten zellulären Kontakt vermittels ihrer apikalen Zellpole, obwohl einschichtige Epithelien eigentlich dadurch gekennzeichnet sind, dass ihre apikalen Zellpole nicht-adhäsiv sind. Wir haben für das Phänomen ein Erklärungsmodell entwickelt; es postuliert, dass die Grundprozesse Parallelen aufweisen zu einem anderen biologischen Phänomen, den epithelialen Fusionsprozessen in der Embryonalentwicklung. Bei diesen (und ebenso bei der Tumorzell-Invasion) spielt der Vorgang der sogenannten Epithel-Mesenchym-Transition (EMT) eine elementare Rolle. Wir haben postuliert, dass daher die Übertragung von Erkenntnissen über EMT-Vorgänge auf die Erforschung der Zellbiologie der Embryo-Implantation (und umgekehrt) von heuristischem Wert sein muss.
- Die detaillierte zellbiologische Analyse zeigt, dass beim Eintritt des Uterusepithels in den rezeptiven Zustand Änderungen in einem wesentlichen Parameter dieser Zellen, nämlich der apiko-basalen Polarität, von zentraler Bedeutung sind. Der Verlust der (Epithel-typischen) apiko-basalen Polarität ist ein wesentliches Element der EMT. Das Uterusepithel vollzieht bei Eintritt in den rezeptiven Zustand und während der Trophoblast-Invasion aber keine komplette EMT, sondern es werden EMT-Elemente an strategisch entscheidender Stelle eingesetzt: partieller Verlust bzw. Destabilisierung dieser Polarität.
- Wir haben in-vitro-Systeme entwickelt, die es gestatten, diese Phänomene an menschlichen Zellen (Zell-Linien) zu untersuchen, ohne menschliche Embryonen opfern zu müssen: Adhäsions- und Invasions-Modelle unter Verwendung von Multizell-Sphäroiden aus Trophoblastzellen und von endometrialen Zell-Linien oder Endometrium-Explantaten. Eine Verwendung menschlicher Embryonen (z.B. überzähliger Embryonen aus in-vitro-Fertilisations-Programmen) für die Forschung halten wir dagegen für ethisch unvertretbar.
- Wir haben erstmalig die Adhäsionskräfte gemessen, die sich zwischen lebenden Zellen während der Kontaktaufnahme ausbilden, und diese über die Zeit verfolgt; Untersuchung von Signalübertragungsmechanismen und der Rolle des Zytoskeletts; pharmakologische Beeinflussung des Adhäsionsvorgangs; Rolle verschiedener Adhäsionsproteine, Glykokonjugate und Lektine.
- Diese Untersuchungen haben Einsichten geliefert in die Grundlagen der Rezeptivität des Endometriums, speziell in die Zellbiologie des Uterusepithels während der Anheftung und Invasion des Trophoblasten. Sie ändern die traditionelle Sicht des Implantationsvorgangs insofern als sie zeigen, dass das Wirtsgewebe nicht nur eine passive Rolle spielt (Apoptose und Lyse) sondern von Anbeginn an durch zelluläre Reaktionen aktiv an der Herstellung des Kontakts mit dem Trophoblasten mitwirkt und den Implantationsvorgang von seiner Seite her kontrolliert.
Liste der Publikationen
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Contents PDF-Download (30,6 KB)
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Changes in lectin binding patterns in rabbit endometrium during pseudopregnancy, early pregnancy and implantation.
In: Trophoblast Invasion and Endometrial Receptivity. Novel Aspects of the Cell Biology of Embryo Implantation. (H.-W. Denker and J.D. Aplin, eds.) (Trophoblast Research, Vol. 4). New York and London: Plenum Medical Book Comp., 1990, pp. 285-305.
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CLASSEN-LINKE, I. and DENKER, H.-W.:
Preparation of rabbit uterine epithelium for trophoblast attachment: Histochemical changes in the apical and lateral membrane compartment.
In: Trophoblast Invasion and Endometrial Receptivity. Novel Aspects of the Cell Biology of Embryo Implantation. (H.-W. Denker and J.D. Aplin, eds.) (Trophoblast Research, Vol. 4). New York and London: Plenum Medical Book Comp., 1990, pp. 307-322.
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WINTERHAGER, E. and DENKER, H.-W.:
Changes in lipid organization of uterine epithelial cell membranes at implantation in the rabbit.
In: Trophoblast Invasion and Endometrial Receptivity. Novel Aspects of the Cell Biology of Embryo Implantation. (H.-W. Denker and J.D. Aplin, eds.) (Trophoblast Research, Vol. 4). New York and London: Plenum Medical Book Comp., 1990, pp. 323-338.
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HOCHFELD, A., BEIER, H.M. and DENKER, H.-W.:
Changes of intermediate filament protein localization in endometrial cells during early pregnancy of rabbits.
In: Trophoblast Invasion and Endometrial Receptivity. Novel Aspects of the Cell Biology of Embryo Implantation. (H.-W. Denker and J.D. Aplin, eds.) (Trophoblast Research, Vol. 4). New York and London: Plenum Medical Book Comp., 1990, pp. 357-374.
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MARX, M., WINTERHAGER, E. and DENKER, H.-W.:
Penetration of the basal lamina by processes of uterine epithelial cells during implantation in the rabbit.
In: Trophoblast Invasion and Endometrial Receptivity. Novel Aspects of the Cell Biology of Embryo Implantation. (H.-W. Denker and J.D. Aplin, eds.) (Trophoblast Research, Vol. 4). New York and London: Plenum Medical Book Comp., 1990, pp. 417-430.
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BÜKERS, A. und DENKER, H.-W.:
Lektinhistochemische Charakterisierung von Kaninchenendometrium in vivo und in vitro - eine vergleichende Studie.
Verh. Anat. Ges. 83 (Anat. Anz. Suppl. 166), 415-416 (1990).
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WINTERHAGER, E., CLASSEN-LINKE, I. und DENKER, H.-W.:
Strukturelle Veränderungen der apikalen Uterusepithelzellmembran in Vorbereitung auf die Embryoimplantation.
Verh. Anat. Ges. 83 (Anat. Anz. Suppl. 166), 153-154 (1990)
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2000er | 1990er | 1980er | 1970er |
DENKER, H.-W., HOHN, H.-P. and BÜKERS, A.:
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Gap junction formation in rabbit uterine epithelium in response to embryo recognition.
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Implantation: Recent approaches to understand a cell biological paradox.
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WINTERHAGER, E., LEISER, R., DENKER, H.-W.:
Lipiddomänen der Plasmamembran im Uterusepithel von Kaninchen zum Zeitpunkt der Implantation. Eine gefrierbruch-zytochemische Untersuchung.
XXXVII Sympos. Ges. f. Histochemie, Gargellen 1986. Acta histochem., Suppl. 36, 395-398 (1988). PubMed
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Lectin histochemical evaluation of an in-vitro model for trophoblast invasion.
(Abstr.) International Symposium "Lectins and Glycoconjugates in Oncology. Structure, Function, Clinical Application", Göttingen / FR Germany, 4-5 December 1987.
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CLASSEN-LINKE, I., DENKER, H.-W. and WINTERHAGER, E.:
Apical plasma membrane-bound enzymes of rabbit uterine epithelium: Pattern changes during the periimplantation phase.
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Immunhistochemischer Nachweis des 26k-Proteins der gap junctions im Uterusepithel des Kaninchens in Abhängigkeit von der Reproduktionsphase.
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Penetration of the basal lamina by processes of uterine epithelial cells precedes trophoblast invasion during implantation in the rabbit.
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CLASSEN-LINKE, I. and DENKER, H.-W.:
Stage-specific changes in apical plasma membrane-bound enzymes of rabbit uterine epithelium during the periimplantation phase.
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HOHN, H.-P., DONNER, A. and DENKER, H.-W.:
Specific receptivity of rabbit endometrium for attachment of trophoblast but not of tumor cells in vitro.
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DENKER, H.-W.:
Implantation: recent approaches to understand a cell biological paradox.
(Abstr.) VIth World Congress on Human Reproduction, Tokyo 1987, p. 26
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DENKER, H.-W.:
Epithel-Epithel-Interaktionen bei der Embryo-Implantation: Ansätze zur Lösung eines zellbiologischen Paradoxons. (Hauptreferat).
Verh. Anat. Ges. 80 (Prag 1985), Anat. Anz. Suppl. 160, 93-114 (1986).
PDF-Download (9,53 MB) (Das PDF ist eine leicht korrigierte Version der publizierten Fassung: Auf S. 96 sind die zwei untersten Zeilen ergänzt worden. Diese Zeilen, die in den Korrekturfahnen noch vorhanden waren, fehlen in der veröffentlichten Fassung, sind aber in dieses PDF wieder eingefügt worden.)
HOHN, H.-P., DONNER, A. and DENKER, H.-W.:
Evaluation of an in vitro model for embryo implantation: selective receptivity of rabbit endometrium for trophoblast attachment.
(Abstr.) 24th Annual Meeting of the Cell, Tissue and Organ Culture Study Group (C.T.O.C.), Heidelberg 1986, p. 9
WINTERHAGER, E., BRÜMMER, F., DERMIETZEL, R. and DENKER, H.-W.:
Induction of cell coupling via gap junctions in the uterine epithelium of the rabbit prior to trophoblast invasion.
(Abstr.) 24th Annual Meeting of the Cell, Tissue and Organ Culture Study Group (C.T.O.C.) , Heidelberg 1986, p. 18
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CLASSEN-LINKE, I. and DENKER, H.-W.:
Preparation of uterine epithelium for trophoblast attachment: changes in apical plasma membrane-bound enzymes.
(Abstr.) 24th Annual Meeting of the Cell, Tissue and Organ Culture Study Group (C.T.O.C.) conjoint with the 37th Meeting of the European Tissue Culture Society (ETCS), Heidelberg 1986. Europ. J. Cell Biol. 42, Suppl. 15, 69 (1986)
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MARX, M., WINTERHAGER, E. and DENKER, H.-W.:
Fine structural changes in the basal lamina of the uterine epithelium in preparation for trophoblast invasion.
(Abstr.) 24th Annual Meeting of the Cell, Tissue and Organ Culture Study Group (C.T.O.C.) conjoint with the 37th Meeting of the European Tissue Culture Society (ETCS), Heidelberg 1986. Europ. J. Cell Biol. 42, Suppl. 15, 71 (1986)
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WINTERHAGER, E., BRÜMMER, F. und DENKER, H.-W.:
Induktion von gap junctions im Uterusepithel gravider Kaninchen.
(Abstr.) 5. Arbeitstagung d. Anat. Ges., Würzburg 1985. Anat. Anz. 161, 176-177 (1986)
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HOHN, H.-P. and DENKER, H.-W.:
Confrontation of blastocysts and endometrium in organ culture: towards an in-vitro model for embryo implantation.
Abstract No. 147, 1st Meeting of the Europ. Soc. of Human Reproduction and Embryology, Bonn 1985. Human Reprod. 1 (Suppl. 1), 49-50 (1986)
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DENKER, H.-W., DONNER, A. and HOHN, H.-P.:
Interaction of trophoblast and of tumor cells with endometrial fragments in organ culture.
(Abstr.) 23. Annual Meeting of the Cell, Tissue and Organ Culture Study Group (C.T.O.C.), Kollekolle (Denmark) 1985
PDF-Download (706 KB)
WINTERHAGER, E., BRÜMMER, F. and DENKER, H.-W.:
Gap junction formation in the uterine epithelium in response to embryo recognition.
(Abstr.) Annual Meeting Belgian Soc. Cell Biol./ German Soc. Cell Biol., Bonn 1985. Europ. J. Cell Biol. 36, Suppl. 7, 74 (1985)
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HOHN, H.-P. and DENKER, H.-W.:
Attachment and invasion of rabbit blastocysts confronted with endometrium in organ culture.
(Abstr.) Annual Meeting Belgian Soc.Cell Biol./German Soc. Cell Biol., Bonn 1985. Europ. J. Cell Biol. 36, Suppl. 7, 28 (1985)
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DENKER, H.-W.:
Embryo implantation: controlled invasion of a non-tumor tissue.
(Abstr.) Annual Meeting Belgian Soc. Cell Biol. / German Soc. Cell Biol., Bonn 1985. Europ. J. Cell Biol. 36, Suppl. 7, 15 (1985)
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BRÜMMER, F., WINTERHAGER, E., DENKER, H.-W. and HÜLSER, D.F.:
Cell-cell communication via gap junctions in rabbit uterine epithelium related to implantation.
(Abstr.) Annual Meeting Belgian Soc. Cell Biol. /German Soc. Cell Biol., Bonn 1985. Europ. J. Cell Biol. 36, Suppl. 7, 11 (1985)
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WINTERHAGER, E., DERMIETZEL, R., BRÜMMER, F. and DENKER, H.-W.:
Gap junction formation in rabbit uterine epithelium during the periimplantation phase.
(Abstr.) Ann. Meet. Deutsche Ges. Zellbiologie, Tübingen 1986. Europ. J. Cell Biol. 39, Suppl. 12, 37 (1985)
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HOHN, H.-P., DONNER, A. and DENKER, H.-W.:
Evaluation of an in vitro model for embryo implantation: Selective receptivity of rabbit endometrium for trophoblast attachment.
(Abstr.) Ann. Meet. Deutsche Ges. Zellbiologie, Tübingen 1986. Europ. J. Cell Biol. 39, Suppl. 12, 18 (1985)
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WINTERHAGER, E., KÜHNEL, W. and DENKER, H.-W.:
Proliferation of tight junctions and fusion in uterine epithelial cells of the rabbit.
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WINTERHAGER, E. und DENKER, H.-W.:
Unterschiedliche Membrandifferenzierung im Uterusepithel gravider und pseudogravider Kaninchen während der Periimplantationsphase.
In: Physiologie und Pathologie der Fortpflanzung. Verhandlungsbericht, IX. Veterinär-Humanmedizinische Gemeinschaftstagung, Deutsche Gesellschaft zum Studium der Fertilität und Sterilität, Hannover 1984 (K. Semm, J. Hahn, H. Merkt, E. Grunert, L. Mettler, eds.) pp. 136-139 (Abstr. in: Zuchthygenie 19, 117, 1984)
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Pressure changes in rabbit conceptus 7 to 10 days post coitum.
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Stage-dependent changes in lectin binding patterns in rabbit uterus and blastocyst during the preimplantation period and implantation.
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Topochemie hochmolekularer Kohlenhydratsubstanzen in Frühentwicklung und Implantation des Kaninchens.
Dissertation, Naturwissenschaftliche Fakultät der Philipps-Universität, Marburg/Lahn 1969. Deutsche Nationalbibliothek